约翰霍普金斯儿童中心领导的一项动物研究表明，大剂量广泛使用的抗生素利福平可以安全地治疗影响大脑的最致命的结核病形式并缩短治疗时间，从而可能提高患者的存活率并减少疾病产生持久不良影响的可能性。在少数人中进行的其他研究也揭示了利福平如何通过身体，包括进入大脑，以及利福平水平在治疗过程中如何变化，表明该研究可能如何转化为人类。
根据世界卫生组织的数据，到年，全世界估计有万人感染了导致结核病的细菌。它也是主要的传染病杀手之一。先前的研究表明，最致命的结核病形式是结核性脑膜炎，每年影响超过,人，损害脑组织，甚至被证明是致命的，尤其是在幼儿以及由于免疫系统减弱而感染艾滋病*和艾滋病的人中。治疗通常需要长时间的抗生素疗程和监测以确保治疗依从性。
在3月15日发表在《临床调查杂志》上的一项研究中，约翰霍普金斯大学医学研究人员表明，更高剂量的利福平可以通过更快地杀死细菌而不增加脑部炎症来更有效地治疗结核性脑膜炎。
“根据临床和先前研究的结果，大多数患有结核性脑膜炎的人都会死亡，即使得到治疗，也可能会遭受持久的脑损伤，因为在早期、更可治疗的阶段很难识别出这种疾病。”
——CamiloRuiz-Bedoya，医学博士，研究第一作者，约翰霍普金斯大学医学院儿科传染病研究员
结核性脑膜炎的治疗时间很长，可能需要长达12个月。资深作者、医学院儿科、放射学和放射科学教授、医院儿科传染病专家SanjayJain医学博士补充说，较短的治疗方案可以为患者带来更好的依从性、更低的成本和更好的结果中心。
结核性脑膜炎的标准疗法是联合使用抗生素，包括利福平，这是一种已有50年历史的药物，一直是全球抗击结核病和其他细菌性疾病的中流砥柱。然而，目前推荐的口服利福平剂量（10-15mg/kg/天）并不能在大脑中产生足够的利福平水平来靶向和杀死细菌。这是因为血脑屏障保护大脑并防止感染、*素和药物（包括抗生素）进入。这限制了药物的有效性，也可能导致抗生素耐药菌株的发展。先前的临床研究揭示了更高剂量的利福平是否对结核性脑膜炎更有效的治疗结果相互矛盾。
该团队对患有结核性脑膜炎的小鼠和兔子进行了研究，以评估高剂量（35mg/kg/天）含利福平的口服方案。“一些动物被给予高剂量方案，而另一些动物被给予标准方案。我们还使用高级正电子发射断层扫描(PET)和计算机断层扫描(CT)成像来识别脑部感染部位并跟踪药物渗透和分布，”该研究的共同第一作者、医学院前儿科传染病研究员FilipaMota博士说。
研究人员在两种结核脑膜炎动物模型中发现，早在治疗开始两周后，高剂量利福平方案杀死脑组织中发现的结核菌的速度就高出10倍。给予更高剂量的利福平也使大脑和脑脊液（或CSF）中的利福平水平比标准剂量高得多，同时不会增加脑部炎症。但在开始治疗两周后，利福平水平下降。
“利福平杀死细菌的方式是患者得到的越多，虫子死得越快，”该研究的共同第一作者，医学和儿科麻醉学和重症监护学院麻醉学和重症监护助理教授伊丽莎白塔克说儿童中心的专家。“因此，在治疗的前两周给予利福平对于快速杀死细菌很重要，但防止进一步的炎症和随后的脑损伤也很重要。”
研究人员还对年1月至年2月在约翰医院登记的12名结核病患者进行了影像学研究，其中一名患有结核性脑膜炎。使用PET成像，该团队研究了利福平如何在包括大脑在内的身体中移动，以及在12名肺结核或结核性脑膜炎患者的治疗过程中这些水平如何变化。
在一项回顾性分析中，该团队审查了年7月至年7医院接受确诊的结核性脑膜炎的四名患者的病历，这些患者在结核病治疗期间接受了MRI检查。目的是了解患者的血脑屏障如何受到结核病和治疗的影响。他们发现，患者血脑屏障变化的变化是区域化的，并随着时间的推移而变化，这表明利福平水平在不同的大脑区域存在差异，并且随着治疗时间的推移也显着降低。
“一个有趣的发现是，脑脊液中的利福平水平和炎症标志物（充当大脑和颅骨之间的缓冲层）与大脑内的水平有很大不同。这很重要，因为脑脊液分析通常用于许多试验研究大脑中发生的事情，但我们现在知道研究脑脊液可能不能代表全部情况，”Jain说。
根据他们的发现，研究小组认为，他们的结核性脑膜炎动物模型可用于在临床试验评估之前评估和优先考虑有希望的治疗方法，还可以与成像方法相结合，提供有关药物如何渗透到大脑的详细信息。身体。
研究人员指出了他们研究的局限性。例如，该团队在治疗方案早期的不同时间点进行了研究，最长可达六周。“虽然结核性脑膜炎的抗生素治疗通常持续12个月，但结核性脑膜炎的大多数死亡和神经损伤发生在治疗过程的早期，这凸显了对结核性脑膜炎进行早期干预的必要性，”Jain说。
如果进一步的研究证实了他们的发现，研究小组认为大剂量方案可以预防结核性脑膜炎导致的死亡。
来源：JohnsHopkinsMedicine——化工球网采编
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